Thèse Implications de l'Hyperexpression des Protéines Rag dans les Leucémies Aigues Lymphoblastiques B de l'Enfant Réfractaires ou en Rechute - Etude Hyperrag H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université d'Angers École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Charline MIOT ORCID 0000-0002-4586-1061 Date limite de candidature : 2026-06-15T00:00:00 La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus fréquent chez l'enfant. Malgré une amélioration significative de la survie globale au cours des dernières décennies, des formes réfractaires et des rechutes surviennent encore chez 10 à 20 % des patients et constituent un défi thérapeutique majeur. Les gènes des récepteurs antigéniques (AgR) sont assemblés par recombinaison V(D)J, un processus médié par l'endonucléase RAG, qui induit des cassures double brin de l'ADN (DSB) à proximité des segments géniques. En plus de ce rôle physiologique, les protéines RAG peuvent générer des DSB hors cible, en dehors des loci AgR, contribuant ainsi à l'oncogenèse dans les LAL B de l'enfant (B-ALL). La surexpression de RAG (B-ALL RAG) est associée à un taux de rechute plus élevé et à un pronostic défavorable, bien que son rôle spécifique dans les mécanismes de rechute reste encore mal élucidé. Les objectifs de notre étude sont donc (i) de mieux caractériser les LAL-B surexprimant les protéines RAG sur le plan moléculaire, (ii) d'évaluer l'activité endonucléasique des protéines RAG dans les cellules leucémiques RAG+ et (iii) d'analyser le retentissement de l'hyperexpression de RAG sur l'agressivité et la résistance aux traitements des cellules leucémiques, à d'approches in vitro. Ce travail devrait apporter de nouveaux éclairages sur les mécanismes de chimiorésistance dans la LAL B et contribuer, à terme, à une meilleure stratification du risque et à une adaptation des traitements afin d'améliorer le pronostic des enfants.
Le doctorant bénéficiera d'une formation pratique au sein du laboratoire et aura accès aux plateformes technologiques de la SFR ICAT sur le site d'Angers, ainsi qu'aux plateformes disponibles au sein du CRCI2NA à Nantes, si nécessaire.

Des financements nécessaires à la réalisation des expérimentations sont d'ores et déjà sécurisés pour ce projet (Fondation Enfants Cancer Santé et fonds de recherche en pédiatrie du CHU d'Angers). Des demandes de financements complémentaires seront déposées en 2026 et 2027. Les travaux du doctorant contribueront à la préparation de ces dossiers, auxquels il pourra être associé en fonction de son expérience et de ses compétences.
Malgré les progrès majeurs réalisés dans la prise en charge de la leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL-B) de l'enfant, les formes réfractaires et les rechutes demeurent une cause importante de morbi-mortalité. L'identification précoce des patients à haut risque et la compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents à ces formes agressives constituent aujourd'hui un enjeu majeur en hémato-oncologie pédiatrique. Si le rôle des protéines RAG dans l'initiation des processus oncogéniques est bien établi, leur implication dans la progression de la maladie, la résistance aux traitements et les rechutes reste encore insuffisamment comprise. Mieux caractériser les formes de LAL-B associées à une surexpression de RAG pourrait permettre d'identifier des signatures biologiques spécifiques associées à un pronostic défavorable. Ce projet vise ainsi à améliorer la compréhension des déterminants moléculaires des formes réfactaires ou en rechute de LAL-B de l'enfant, dans l'objectif de mieux stratifier les patients dès le diagnostic, d'anticiper les risques de rechute ou de résistance thérapeutique, et à terme d'adapter les stratégies de traitement. Au-delà de ces implications cliniques, il pourrait également contribuer à identifier de nouveaux mécanismes biologiques impliqués dans la résistance aux traitements et l'évolution de la maladie.