Thèse Rôle de la Signalisation Purinergique dans l'Instabilité de l'Adn Mitochondrial Associée au Vieillissement Cardiaque H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université d'Angers École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : PHYSIOPATHOLOGIE MITOCHONDRIALE ET CARDIOVASCULAIRE Direction de la thèse : Olivier BARIS Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Les maladies cardiovasculaires, principale cause de mortalité mondiale, sont fortement liées au vieillissement, notamment via l'insuffisance cardiaque et les troubles du rythme. Ce vieillissement s'accompagne d'une inflammation chronique et d'une altération du réseau mitochondrial, essentiel à la production d'énergie et à la survie cellulaire. La dysfonction mitochondriale résulte de l'accumulation d'altérations de l'ADN mitochondrial (ADNmt) causées par le stress oxydatif et les erreurs de réplication, dont la réparation devient moins efficace avec l'âge. L'ADNmt oxydé active l'inflammasome NLRP3, créant un cercle vicieux d'inflammation et de dysfonction cardiaque. De plus, des fragments d'ADNmt libérés dans le cytoplasme agissent comme signaux de danger (mito DAMPs), renforçant davantage cette inflammation. Le récepteur P2X7, activé par l'ATP extracellulaire, joue un rôle clé dans ce processus en favorisant la fragmentation mitochondriale et l'inflammation. Les travaux menés sur notre modèle murin K320E-Twinkle-Myo montrent une corrélation entre l'instabilité de l'ADNmt, la surexpression de P2X7, et l'inflammation cardiaque liée à l'âge. Le projet de thèse cherche à décrypter les mécanismes moléculaires reliant P2X7, l'instabilité de l'ADNmt et l'inflammation dans le coeur au cours du vieillissement, en combinant approches in vitro mécanistiques, traitements pharmacologiques in vivo et analyses multi-omics pour identifier les signatures moléculaires associées à cet axe pathologique. Le projet sera co-supervisé par Claudie Gabillard-Lefort , chargée de recherche classe normale au CNRS. Le (la) candidat(e) sera intégré(e) dans l'équipe Mitolab, très impliquée dans la formation des doctorants et qui lui offrira l'environnement humain et technologique nécessaire à la réalisation de son projet, de la conception des expériences à la valorisation des résultats obtenus par publication et diffusion dans des conférences. Le projet a fait et fera l'objet de plusieurs demandes de financement (FFC, PULSAR...) et sera amorcé par un financement CNRS propre de Claudie Gabillard-Lefort , ainsi que des fonds de dotation de l'équipe Mitolab. Ce projet permettra d'apporter des connaissances fondamentales sur les liens entre signalisation purinergique, fonction mitochondriale et inflammation dans le vieillissement cardiaque, trois domaines aujourd'hui en pleine expansion. Le modèle K320E-Twinkle-Myo, combiné à la modulation pharmacologique de P2X7R et aux approches multi-omics, placera cette thèse au coeur d'un questionnement original et très actuel. Les résultats attendus ouvriront la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant l'inflammation liée à la dysfonction mitochondriale, un champ encore peu exploré en cardiologie. Ils contribueront également à renforcer la visibilité du site angevin dans la recherche sur les mitochondries et sur les maladies cardiaques liées à l'âge.