Thèse Mécanisme d'Action des Perturbateurs Endocriniens dans la Modulation de la Signalisation des Récepteurs Couplés aux Protéines G Impliqués dans le Contrôle de la Balance Énergétique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université d'Angers École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : PHYSIOPATHOLOGIE MITOCHONDRIALE ET CARDIOVASCULAIRE Direction de la thèse : Mathilde MUNIER Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Contexte socioéconomique et scientifique : Les hormones sont des substances produites par l'organisme impliquées dans le développement, la reproduction ou le métabolisme des êtres vivants. Pour agir, elles se lient à des récepteurs qui sont des cibles des Perturbateurs Endocriniens (PE). Les PE sont des composés chimiques omniprésents dans l'environnement qui altèrent l'activité des hormones et induisent des maladies métaboliques chroniques comme l'obésité ou le diabète. Ces pathologies représentent un problème majeur de santé publique générant des coûts financiers, humains et sociétaux colossaux. Les bisphénols, les phtalates ou certains pesticides sont des PE. Les hormones mélanocortines (MSH ou AgRP) ou les incrétines et hormones apparentées (GLP1, GIP, Glucagon) jouent un rôle clé dans la régulation de la glycémie, de l'appétit et du stockage lipidique. Les récepteurs de ces hormones (MC4R et MC3R ou GLP1R, GIPR, GCGR) appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). La liaison des hormones aux RCPG entraine l'activation de divers effecteurs en intracellulaires (protéines Gs ou Gq, la -arrestine) induisant différents effets biologiques (contrôle de la prise alimentaire, sécrétion d'insuline, par exemple). Certains variants génétiques de ces récepteurs sont associés à l'obésité et/ou au diabète. De plus, ces RCPG sont des cibles thérapeutiques majeures pour le traitement du diabète ou de l'obésité. Les enjeux de ce projet de thèse sont : 1) comprendre comment les PE modifient la signalisation des RCPG métaboliques ; 2) explorer l'effet des variants génétiques sur la sensibilité aux PE ; 3) évaluer l'impact des PE sur l'efficacité des médicaments ciblant ces récepteurs. Hypothèses et questions posées : En se basant sur nos travaux de recherche sur les RCPG de la fonction de reproduction (voir liste publications), nous posons les hypothèses que les PE modifient la signalisation des RCPG métaboliques ; les différents variants des RCPG étudiés peuvent être des déterminants importants de la sensibilité ou de la susceptibilité individuelle aux effets néfastes d'une exposition aux PE ; les PE peuvent altérer l'efficacité des médicaments ciblant ces RCPG. Le projet de thèse vise à répondre aux questions suivantes : 1) Quels sont les mécanismes moléculaires par lesquels les PE altèrent la signalisation des RCPG métaboliques ? 2) Comment les polymorphismes génétiques influencent-ils l'effet des PE ? 3) La présence de PE modifie-t-elle l'efficacité des médicaments impliqués dans l'obésité et/ou le diabète ? Grandes étapes de la thèse : La stratégie expérimentale se base sur l'utilisation de la lignée cellulaire HEK293T exprimant les RCPG humains d'intérêt, comme alternative aux tests sur les animaux de laboratoire et pour extrapoler plus facilement les effets néfastes sur la santé humaine. Nous avons retenu 5 récepteurs d'intérêt aux hormones peptidiques. L'altération de la signalisation du récepteur au GIP, GLP-1 et Glucagon est liée à la survenue du diabète. L'altération de la signalisation de MC4R et MC3R est liée à la survenue d'obésité. Les PE testés sont des PE avérés au niveau européen comme les bisphénols, les phtalates, les pesticides ou les métaux lourds, ainsi que leurs métabolites.
Le niveau d'activité biologique induite par le PE analysé est mesuré en dosant la production de molécules, appelées seconds messagers, dans les cellules à la suite de l'activation du RCPG testé. Le niveau de seconds messagers produits est ainsi proportionnel à l'activité biologique du PE analysé. Les dosages des seconds messagers se feront à l'aide de tests commercialisés automatisés en plaques 384 puits (augmentant le nombre de conditions pouvant être testées en même temps) et rapides (moins de 60 minutes), par des approches de bioluminescence ou biofluorescence.
Etape 1 : Interaction PE - RCPG L'interaction sera caractérisée au niveau pharmacologique afin de définir l'activité des PE : agonistes, agonistes inverses, antagonistes ou modulateurs allostériques. Le site de liaison du PE au sein du RCPG sera défini par une approche de modélisation moléculaire associée à de la mutagenèse dirigée.
Etape 2 : Interaction PE - variants RCPG
Après avoir sélectionné et caractérisé les polymorphismes génétiques d'intérêt (base de données GWAS ou bibliographiques), des études fonctionnelles des variants sur la signalisation des RCPG d'intérêt sera effectuée. Puis, l'influence de ces variants sur les effets des PE sera testée.
Etape 3 : Interaction PE - médicaments ciblant RCPG

L'impact des PE sur l'efficacité des médicaments à activer les voies de signalisation de leur récepteur cible sera comparé à celle des ligands naturels en utilisant la même démarche expérimentale. Il sera analysé l'effet sur le Setmelanotide (agoniste de MC4R indiqué dans le traitement de l'obésité monogénique), les différents agonistes du GLP1R : Exénatide (traitement du diabète), Liraglutide (traitement du diabète et de l'obésité), Semaglutide (traitement du diabète et de l'obésité), l'agoniste double GLP1R/GIPR Tirzepatide (traitement du diabète) ou l'agoniste triple GLP1R/GIPR/GCGR Retatrutide (traitement de l'obésité).

Ce projet est soutenu financièrement par l'association d'endocrinologie du CHU d'Angers (REDAE).
Le/la doctorant.e bénéficiera d'une aide technique.

Ce projet apportera une compréhension approfondie des effets des PE sur les RCPG métaboliques et une preuve mécanistique supplémentaire des effets néfastes des PE sur le métabolisme énergétique. Il permettra également d'identifier des sous-groupes d'individus à risque selon leur génome. Enfin, la caractérisation approfondie du mode d'action des PE sur ces récepteurs permettra également de définir si la sensibilité du récepteur ou l'efficacité du médicament est altérée en présence du PE.