Thèse Role de la Sénescence et du Sasp dans les Maladies Mitochondriales H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université d'Angers École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : PHYSIOPATHOLOGIE MITOCHONDRIALE ET CARDIOVASCULAIRE Direction de la thèse : Jeanne MIALET PEREZ ORCID 0000-0002-1765-0283 Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Les maladies mitochondriales constituent un ensemble de pathologies génétiques qui affectent le fonctionnement des mitochondries. Elles peuvent avoir pour origine des mutations sur l'ADN mitochondrial (ADNmt) ou l'ADN nucléaire. Les mutations touchant le Complexe I de la chaîne respiratoire sont les plus fréquentes en pédiatrie, mais à ce jour, les mécanismes sous-jacents à ces pathologies demeurent incompris et aucun traitement curatif n'est disponible. La sénescence est un processus cellulaire qui augmente avec l'âge et participe à l'altération du fonctionnement des organes. Elle est caractérisée par un arrêt du cycle cellulaire, des dommages à l'ADN, une augmentation de l'activité SA-Galactosidase (SA-Gal) et l'apparition d'un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (dit SASP), donnant lieu à la sécrétion de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires et pro-fibrosantes. De manière intéressante, il a été montré que la sénescence pouvait également s'activer de manière prématurée en cas de stress (stress oxydant, irradiation), même chez des patients jeunes. Notre hypothèse est que les mutations du complexe I pourraient constituer un signal de stress contribuant à l'induction d'une sénescence prématurée chez les patients. En retour, cette sénescence prématurée contribuerait à créer un environnement pro-inflammatoire par la sécrétion du SASP et à détériorer la fonction des tissus. Ce projet de thèse visera donc à étudier le rôle de la sénescence dans des modèles in vitro et in vivo de maladies du complexe I dans le but de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Le laboratoire MitoVasc (https://mitovasc.univ-angers.fr), CNRS 6015 - INSERM U1083 à Angers est constitué de 2 équipes travaillant sur les pathologies mitochondriales et cardiovasculaires. L'équipe MitoLab vise à mieux comprendre le rôle des altérations mitochondriales dans les maladies génétiques rares et/ou les maladies chroniques, avec une forte expertise sur le métabolisme mitochondrial, l'intégrité du génome et la dynamique des réseaux mitochondriaux. Elle bénéficie de tout l'équipement nécessaire au projet et a accès aux équipements communs de l'Institut et des plateaux de la SFR ICAT ( https://sfricat.univ-angers.fr/fr/plateformes.html ).
Le projet de thèse consistera à mieux comprendre le lien entre les mutations du complexe I et la sénescence en s'appuyant sur des modèles de fibroblastes de patients et des lignées transgéniques de souris invalidées pour une sous-unité du complexe I.

Nous réaliserons les objectifs suivants:

1) Mesurer les paramètres de la sénescence et du SASP en lien avec les mutations du complexe I sur une banque de fibroblastes de patients et sur une lignée de souris mutée pour la sous-unité NDUFS4 du Complexe I.

2) Tester l'effet d'une inhibition de la sénescence par une approche sénolytique ou sénomorphique sur le phénotype des fibroblastes et sur la lignée de souris NDUFS4

3) Etudier le lien mécanistique entre l'altération du complexe I et l'induction de la sénescence et du SASP.